王贵强教授：刚刚发布的2019年慢乙肝防治指南进一步放宽了慢乙肝抗病毒治疗的适应证[1]，并且建议对一些特殊人群，包括肝癌、失代偿肝硬化以及肝衰竭等进行更积极的治疗（HBsAg阳性就建议抗病毒治疗）。扩大治疗适应证的目的是希望通过这个策略，使更多的患者获得抗病毒治疗，最终降低肝硬化失代偿和肝癌的发生。我们相信通过这个策略，可以进一步降低肝癌和肝硬化失代偿的发生率。

在我国目前导致居民死亡的前十位单病种死因中，肝癌排在第6位[2]。我国肝癌的主要原因为HBV感染，比例在80%以上[3]，因此针对乙肝的有效治疗是进一步降低肝癌的最主要的手段。

但从目前的数据来看，基于核苷（酸）类似物（NA）的治疗，肝癌的发生有时仍然不可避免，仍然有部分患者在NA长期治疗以后发生肝癌，尤其是有肝硬化背景的人群。因此进一步降低肝癌风险是我们当前面临的一个很大的挑战。

研究一：JAMA Oncology发表的韩国大样本研究示[4]接受替诺福韦酯（TDF）治疗的患者的肝癌发生率低于接受恩替卡韦（ETV）治疗的患者

王贵强教授：近年来大家十分关注NA与肝癌发生的问题。在韩国Lim教授发表在JAMA Oncology杂志上的这项研究之后，陆续又有一些新的数据支持这个观点，包括2019年美国肝病学会年会上也有新的数据支持。当然也有不同的一些意见，所以大家仍然在探索，但目前看到的证据只有两种情况，TDF治疗组的肝癌发生风险低于ETV治疗组或与之相似。

研究二：Gut发表日本基础研究[5]显示，无环核苷酸类似物（阿德福韦、替诺福韦酯）在体内外均可诱导IFN-λ3产生，体外诱导IFN刺激基因（ISG）、抑制HBsAg的产生。

王贵强教授：日本学者在Gut杂志上发表研究，发现应用核苷酸类似物（替诺福韦酯）治疗的患者的血清IFN-λ3水平明显高于核苷类似物（拉米夫定或恩替卡韦）治疗的患者。这是一个很有意思的现象，提示我们思考，替诺福韦这类药物是否有免疫调节作用。

研究三：Hepatology发表日本基础研究[6]显示，无环核苷酸类似物（阿德福韦、替诺福韦酯、丙酚替诺福韦）预处理PBMC，可抑制由LPS诱导的IL-10产生。

王贵强教授：日本Masashi Mizokami教授团队在Hepatology杂志上发表的这项研究进一步探索了替诺福韦酯，包括TAF（丙酚替诺福韦），这类药物在免疫调节中的作用。

我们知道，机体的免疫应答分正向和负向，正向免疫应答如IL-12、肿瘤坏死因子、干扰素等，负向免疫应答如IL-10等，起抑制免疫应答的作用。这项研究中，用阿德福韦、替诺福韦酯预处理来自健康志愿者或HBV感染者的外周血单个核细胞（PBMC），可抑制由LPS诱导的IL-10生成。通过抑制IL-10，反过来使IL-12p70、肿瘤坏死因子的产生增加。TAF与阿德福韦、替诺福韦酯同属无环核苷酸类似物，研究者也对TAF作了相应的研究，发现TAF也具有类似的作用，即抑制LPS诱导的IL-10产生，间接增加IL-12和肿瘤坏死因子的生成。

进一步的研究显示，无环核苷酸类似物的细胞代谢产物直接与AKT蛋白结合，抑制蛋白向浆膜的转位，从而抑制AKT的磷酸化，使相应的功能受到抑制。

这是一个非常有意思的现象，阿德福韦、替诺福韦（TFV）这类药物治疗后，可以看到抑制免疫的负面因素被压制了，而同时正向的免疫介质，IL-12、肿瘤坏死因子等的水平提高了，正好与临床上所谓的抗肿瘤、抗病毒免疫相吻合。这个研究例数并不多，但是传达出一个很好的信息。阿德福韦酯、替诺福韦酯和TAF这类药物确实有一定的免疫调节作用，而拉米夫定、恩替卡韦等没有这样的作用，试验中没有看到类似的现象。核苷酸类似物和核苷类似物这两大类药物抑制病毒复制的作用大同小异，但在免疫调节方面，目前看来有所差异，我觉得也是非常值得深入研究的。