第三届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛圆满举行
“慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛” 是全国首个以“乙肝临床治愈”为主题的学术盛会。承接2019年“领航之路”和2020年“新篇章”主题，第三届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛以“聚中国智慧，开拓慢乙肝临床治愈新未来”为主题，于2021年4月17日在厦门圆满举行。中国肝炎防治基金会为主办单位，中华医学会感染病学分会和中华医学会肝病学分会为学术指导单位。本次会议汇聚了我国病毒性肝炎治疗领域的顶级大咖及600多位肝病临床专家，由庄辉院士、王福生院士、王贵强教授、徐小元教授和李太生教授担任大会主席，雨露肝霖、派来帮您、肝胆相照、感染在线、妙手医生、新浪微博六大平台进行前期宣传及同步全网直播，话题热度达1400多万，直播观看人次达15万。
中国肝炎防治基金会常务副理事长杨希忠教授在大会开场致辞中表示：会议正值“珠峰项目”启动三周年，已取得了阶段性的成果，与去年启动的“绿洲项目”以及近期正筹备启动的“未名项目”将成为提高慢乙肝临床治愈率、降低肝癌发生率的系统工程，相得益彰。感谢各位专家的无私奉献，并呼吁大家为了没有乙肝的未来继续努力奋斗！
本次会议主要围绕慢乙肝临床治愈进展和趋势、中国在慢乙肝临床治愈的实践成果以及干扰素间歇治疗、核苷治疗停药标准、特殊人群治疗等慢乙肝热点难点问题进行深入探讨，旨在解决临床中的实际问题，是慢乙肝领域的临床医生交流和探讨临床经验的学术盛会。
慢乙肝临床治愈快速发展，势不可挡
慢乙肝临床治愈探索十余年来，成果丰富，从概念提出到国际认可，再到专家共识发布、指南更新，临床治愈逐步进入了快速发展和深入探索阶段，全面临床治愈时代的到来将势不可挡！
王贵强教授在报告中指出：目前核苷 (NA) 经治优势患者临床治愈率可达30%-80%，非活动性HBsAg携带者临床治愈率可达50%-90%，儿童慢乙肝患者临床治愈可达50%以上。临床治愈的持久性佳，达80%以上。临床治愈可使慢乙肝患者的肝癌发生风险最小化，5年仅1.5%左右。基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）的治疗是追求临床治愈的最佳策略。为了进一步提高慢乙肝全人群的临床治愈率，在各类特殊人群以及非优势人群中开展更深入的探索，出现了延长治疗、脉冲治疗等优化治疗策略的方案和证据。随着临床治愈的发展，开始有研究者前瞻性关注完全治愈的可能性。乙肝相关生物学标志物检测试剂灵敏度的提升是否可以让临床治愈更加接近完全治愈，近一步降低远期风险，还需要更多的研究和探索。乙肝新药是领域内的热点话题，谢青教授提到目前治愈乙肝的策略主要是以下两种：第一是通过在不杀死受感染肝细胞的情况下治愈乙肝，即清除cccDNA或永久沉默cccDNA转录。第二是通过安全清除受感染的肝细胞来治愈乙肝，即通过诱导免疫调节来清除HBV感染的细胞。但目前，临床治愈仍是理想的治疗目标。乙肝新药的研发主要是两类：靶向HBV生命周期的药物和靶向宿主免疫系统的药物。新药研发数量逐年递增，但是以HBsAg清除为主要疗效指标的研究很少，且大多数新药无法有效的降低HBsAg水平，陆续有药物终止研究开发，但也有目前看来比较有前景的GSK3228836, REP2139/REP2165等。新药间的联合和新药与已有药物的联合治疗研究成为趋势，也出现了一些鼓舞人心的结果。乙肝新药看似多且近，但也很远，可以期待，不可等待！更好的了解乙肝病毒病原学将有助于乙肝治愈的深入探究，鲁凤民教授从病毒学角度深入解析慢乙肝感染及治疗的机制问题，探讨慢乙肝完全治愈的可能性。报告中指出cccDNA是HBV持续感染的元凶，NA巩固治疗后的停药仍有较高的病毒学反弹和疾病复发风险，不完全病毒学应答发生的可能机制之一是新合成rcDNA优先入核补充cccDNA池使得NA治疗更难于实现对HBV复制的完全抑制。应重视NA治疗下的低病毒血症，当经过长时间的NA治疗使cccDNA耗竭或转录静默后，PEGIFNα通过激活宿主免疫反应清除带有HBV DNA整合并表达HBsAg的残余肝细胞，将有利于提高临床治愈率，减少肝癌发生风险。
慢乙肝临床治愈的中国实践硕果累累
我国在慢乙肝临床治愈探索方面一直走在世界前列，为了让乙肝临床治愈更好的实践，2018年“中国慢性乙型肝炎临床治愈（珠峰）工程”项目启动，三年时间取得了阶段性的成果。在进一步提升临床治愈率的探索上，我国专家提出了多种个体化治疗策略，并逐步探讨在不同特殊人群中的疗效，旨在造福更多的慢乙肝患者。
高志良教授做了珠峰项目的进展总结：截止2021年3月31日“珠峰项目”医院中心数为313家，开展入组279家。有效入组病例数11646例（部分还未完成治疗疗程），治愈患者达2074例。对2020年1月1日前入组的患者（理论治疗满48周）进行中期分析，mITT人群共5055例，48周的HBsAg清除率为23.8%；PP人群3517例，48周的HBsAg清除率为32.8%。该大样本量的真实世界研究结果与既往临床研究相符合。基线HBsAg水平越低的患者HBsAg清除率越高，12周HBsAg下降 ≥ 0.5 logIU/mL、24周HBsAg下降 ≥ 1 log IU/mL、24周HBsAg水平及12周ALT水平均能较好预测48周的HBsAg清除率。48周末，未治愈患者中HBsAg≤ 100 IU/mL的患者比例高达67%。这部分可能是进一步追求临床治愈的优势人群。陈新月教授在报告中也提出对于PEG IFNα治疗48周未获得临床治愈的人群，48周HBsAg低水平（≤ 100IU/ml）也是慢乙肝治疗的优势人群，值得延长疗程争取HBsAg清除甚至HBsAg血清学转换。个体化治疗策略给临床治愈率的提升增添了更多的可能性。非优势人群可以采用定目标不定疗程的治疗策略，在维持NA治疗的基础上，可以分阶段使用PEG IFNα，不断晋升为优势患者，最终也可实现临床治愈。低病毒血症（LLV）是近年来乙肝治疗的热点话题，我国专家也做了很多探索。郑素军教授提到NA治疗患者中有20%-40%的低病毒血症（LLV）出现。LLV患者发生耐药的风险增高，肝纤维化进展和肝癌发生风险增加。对于LLV患者的优化治疗策略目前还未达成共识，虽然加用或换用不同种类NA可以进一步提高病毒学应答率，但依旧不能达到更高的治疗目标。在加用或换用不同种类NA基础上，联合PEG IFNα治疗可能是控制HBV DNA水平且提升HBsAg清除率的更好的方法。
围绕慢乙肝治疗策略问题，鲁凤民教授主持了圆桌派讨论，陈新月教授、党双锁教授、高志良教授和万谟彬教授围绕PEG IFNα常规方案与脉冲方案的选择以及慢乙肝完全治愈的意义和方法进行了深入的讨论。基于PEG IFNα治疗是目前追求临床治愈的最佳策略。PEG IFNα治疗48周后HBsAg水平较低的可以采用延长治疗策略，但若持续治疗过程中出现应答不佳的情况，则可以根据患者的个体化应答的情况来规划患者阶段性使用PEG IFNα，可能会让更多的患者获得临床治愈机会。这样的间歇治疗策略（包含脉冲治疗，或定目标不定疗程）是目前慢乙肝临床治愈非常重要的手段。完全治愈目前可能只是一个概念，还不是目标，但可以开展相关的研究探索，现阶段慢乙肝治疗应以临床治愈作为主要目标来追求。临床治愈的很多患者cccDNA和整合HBV DNA也已清除，临床治愈的复发率已非常低。完全治愈的意义可能是完全无复发，目前虽然很难实现，但有一些策略，1)扩大适应症，让更多患者接受治疗，降低相关并发症; 2)争取让更多的患者获得临床治愈，完全治愈必须在临床治愈的基础上，扩大临床治愈的可能性就是通向完全治愈的途径。
追踪慢乙肝热点难点问题，全面覆盖，各个击破
随着慢乙肝临床治愈的深入研究，也出现了一些相关热点难点问题，包括PEG IFNα间歇治疗的必要性，ALT急性升高的意义，NA治疗停药标准以及各类特殊人群的治疗等。会议上各位专家对这些问题各个击破，以推进慢乙肝临床治愈更好的实践。
谢尧教授指出在临床上接受PEG IFNα治疗的一部分患者尽管HBsAg水平很低，但延长治疗，无持续下降，难以获得治愈，可能是由于CD8+ T细胞耗竭导致的应答不佳。因此停一停，让免疫机能恢复，同时NA维持治疗，抑制病毒复制，给PEG IFNα再次启动的时机，临床实践中这种间歇治疗取得了很好的疗效。谢尧教授根据临床诊疗经验总结了几点：临床治愈常常需要延长治疗；早期应答很重要，但很多患者疗效不能持续；治疗期间无应答指标下降需找原因；间歇治疗常常是必须的，间歇期间用强效NA维持；一切好的应答需要以HBV DNA阴性（TND）为基础；HBsAg清除需要追求而不是等待。尚佳教授深入解析了慢乙肝患者出现ALT急性升高的临床意义。HBV的感染病程呈动态过程。ALT的急性升高在疾病的不同阶段都有可能发生，且在不同的抗病毒治疗过程中的意义可能不同。当ALT急性升高是免疫介导时，代表宿主的免疫应答增强，预示HBV DNA、HBeAg和HBsAg的下降。临床中，我们观察到PEG IFNα治疗过程中ALT的急性升高更加常见，且与更好的治疗应答有关。治疗过程中出现低水平的ALT升高并不需要过早停止PEG IFNα治疗。吴超教授则探讨了NA治疗的停药问题，中国NA经治患者众多且渴望安全停药。NA治疗获得HBV DNA低于检测下限或HBeAg转阴的患者肝癌发生风险仍然较高，而获得HBsAg清除后可最低化肝癌发生风险，因此现在开始逐步提高NA停药标准。NA治疗获得HBsAg清除的患者复发风险降低，但NA治疗获得HBsAg清除的概率极低，若联合PEG IFNα治疗，可获得持久的免疫学应答，追求临床治愈，达到安全停药最终实现长期临床获益。
窦晓光教授提到我国ALT正常的HBV感染者有5000多万，ALT是代表肝脏炎症最主要、最方便的指标，但还不够精准，与肝脏炎症活动程度不完全一致。很多有关ALT正常患者的临床研究显示这部分人群尤其HBeAg阴性HBV感染者存在显著组织学病变甚至肝硬化。免疫控制期患者中也有相当一部分会出现疾病进展。HBeAg阴性只要DNA阳性，无论ALT是否异常，肝癌发生风险均升高，因此应关注ALT正常HBeAg阴性的HBV感染者。窦晓光教授给出了几点针对ALT正常人群的诊疗建议：对于免疫非活动人群，HBV DNA阳性则需要抗病毒治疗。处于免疫耐受灰区和免疫控制灰区感染者需要进行治疗。王福生院士在报告中提到在儿童慢乙肝临床治愈的探索上，我国硕果累累，积累了大量的循证医学证据，发现基于PEG IFNα治疗儿童慢乙肝患者可获得比成人更高的临床治愈率（可达50%以上），且年龄越小疗效越佳。可能是由于儿童有抗HBV特异性免疫；胸腺、免疫系统正在发育中；肝脏小、肝细胞活跃增殖。感染HBV的新生儿存在特异性免疫应答，并非“免疫耐受”，也可以有很好的治疗应答。王院士也呼吁对儿童慢乙肝肝脏免疫学图谱进行研究以更好的解释相关机制。王江滨教授则针对HBV相关肝癌术后人群的优化抗病毒治疗做了精彩的报告。肝癌术后5年的复发率为60%-70%，HBV相关HCC术后HBsAg清除、HBV DNA检测不到可显著降低HCC复发率。王教授研究团队发现肝切除或消融术后HBV DNA阳性的HCC早期进行PEG IFNα和NA联合治疗，可更有效地降低HBsAg水平并提高长期生存率。根据现有证据表明，HBV相关HCC术后进行积极抗病毒治疗可以显著降低复发风险，IFNα作为肝癌术后预防复发用药已被指南和共识所推荐；IFNα和NA联合用药可通过不同抗病毒机制明显降低HCC复发率。我国肝硬化和HCC患者主要由HBV感染所致，随着HBV感染的动态发展，肝脏组织学进展逐渐加重，国内外指南均明确抗病毒治疗目的是预防慢乙肝患者进展为肝硬化、肝癌。谢冬英教授分享多项研究显示基于 (PEG) IFNα的治疗可显著改善慢乙肝患者（包括成人和儿童进展期肝纤维化患者）的肝脏炎症和纤维化。IFNα的应用可以显著降低慢乙肝患者肝硬化以及远期终点事件的发生。
聚中国智慧，开拓慢乙肝临床治愈新未来
李太生教授对本次会议进行总结，祝贺第三届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛圆满召开！他指出，本次高峰论坛是在乙肝治疗领域的一届盛会，会议主要围绕慢乙肝临床治愈方面的热点问题，包括特殊人群的治疗问题进行了探讨，与会专家和嘉宾进行了热烈的讨论和精彩的展示。本次会议介绍了由中国肝炎防治基金会发起设立的珠峰项目开展3年的阶段性成果，展示了中国感染界、肝病界在乙肝防治，尤其是乙肝临床治愈方面取得的卓越成就。会议也涉及了大家尤为关注的关于安全停药，以及对于乙肝长期治疗之后肝硬化、肝癌的预防问题。本次会议，秉承前两届会议的“领航之路””新篇章”主题，深入分享了近年来最新最前沿研究成果，学术水平高，内容丰富，观点新颖。当然，乙肝治疗领域依然有很多没有解决的问题，需要我们进一步探讨，包括关于乙肝临床治愈的定义，以及如何增加优势人群尽快进入治疗队列等。此外，本次会议创下了自2020年新冠疫情以来，在感染、肝病领域最大规模的线下会议。相信通过此次会议，会有更多关于乙肝治疗的新知识、新思考、新策略。希望聚中国智慧，开拓慢乙肝临床治愈新未来，助力实现世界卫生组织提出的在2030年消除病毒性肝炎的目标。
基金会微信公众号