APASL热点 | 七成亚裔慢乙肝患者有肾损害风险，抗病毒治疗不能只看疗效
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前言：
今年的亚太肝病学会年会（APASL2020）又在春光明媚时如约而至，但今年我国的肝病和感染病医生正不计生死地战斗在抗疫一线，无暇前往。为支持他们在战疫间隙的学术交流需求，亚太肝病学会中国大陆委员会联合中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会、中国肝炎防治基金会发起了免费公益网络直播活动，国际肝病作为承办方之一参与其中，与有荣焉！为广大肝病和感染病领域工作者传递APASL2020上的最新肝病进展，是我们以微薄力量参与抗疫的方式之一。
我国有2000万~3000万例慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者[1]，作为肝病医生，应当尽可能地为他们提供最安全和最有效的抗病毒治疗。在APASL2020上，一项针对亚裔慢乙肝患者骨肾功能风险改善的研究[2]或许能为我们进一步接近这个“最安全和最有效”提供参考。河北医科大学第三医院南月敏教授应邀拨冗解读该研究，帮助大家学习。
研究为随机、双盲、非劣效性的III期试验，纳入接受TDF治疗≥48周且HBV DNA低于检测下限≥12周，筛查时HBV DNA<20 IU/mL的患者。按1∶1随机分组，一组继续TDF治疗，一组换用TAF治疗，在48周时评估两组的抗病毒疗效以及肾脏、骨骼安全性。共招募了541例患者，最终488例纳入分析（TAF组243例，TDF组245例），为整体队列。这些患者中400例为亚裔（亚裔患者队列），72%（288例）有至少一种TDF危险因素。
TDF危险因素指：老年（＞60岁），骨病（髋或脊柱T评分判断骨质疏松），肾损害（慢性肾病分期≥2，即基线估计肾小球滤过率<90 mL/min），白蛋白尿（UACR＞30 m/g），低磷血症（血磷<2.5 mg/dL），肥胖（BMI≥30 kg/m2），共患病（心血管疾病，糖尿病，高脂血症或高血压）。
（1）抗病毒疗效
整体队列中，48周时，换用TAF治疗的疗效不劣于继续使用TDF治疗，HBV DNA ≥ 20 IU/mL的患者在两组均<1%（各有1例；比例相差0%）。在亚裔人群亚组中的结果相似，有TDF危险因素者换用TAF组和继续使用TDF组的病毒学应答率分别为96.5%和96.6%，无TDF危险因素的两组则分别为98.1%和95.0%。
（2）肾脏安全
全体队列和亚裔有TDF危险因素亚组队列的结果一致：换用TAF治疗组患者的估计肾小球滤过率（eGFRCG）增加（表1），亚裔有TDF危险因素人群亚组中换用TAF治疗者的eGFRCG增加2.6（中位数），而继续使用TDF组下降2.7（中位数），P<0.0001；近端肾小管功能受损标志物水平下降（图1，图2）。
表1. 48周时估计肾小球滤过率（eGFRCG）相对于基线的变化（mL/min）
图1. 整体队列基线和48周蛋白尿定量标志物的变化
（β2M，β2微球蛋白；RBP，视黄醇结合蛋白；UACR尿白蛋白/Cr比值；UPCR，尿蛋白/Cr比值）
图2. 亚裔人群亚组基线和48周肾小管蛋白尿定量标志物的变化
（3）骨骼安全
整体队列和亚裔人群亚组队列的结果一致：换用TAF治疗组患者的髋和脊柱的BMD增加（表2），骨周转标志物受影响的程度更轻；而继续使用TDF组的骨密度下降。
表2. 48周时髋和脊柱的骨密度相对于基线的变化（%）
（4）生化学应答和血清学应答
整体队列中，换用TAF组ALT正常的患者比例在数值上高于继续使用TDF组（图3），ALT复常率高于继续使用TDF组（按AASLD2018标准有统计学意义，P=0.014）。两组的血清学应答情况相似。
图3. 换用TAF和继续TDF治疗48周的生化学应答
图中数据来自整体队列，使用AASLD2018标准（35/25 U/L）。ALT正常率指48周时ALT水平正常的患者比例，无论基线时的ALT水平；ALT复常率指基线时ALT水平异常、48周时ALT水平正常的患者比例。
（5）对整体队列的分析未发现病毒耐药。
（6）整体队列和亚裔患者队列中，3-4级不良事件和严重不良事件的发生率低，两个治疗组间相似。
TAF治疗慢乙肝可改善安全性且不影响抗病毒疗效，可替代TDF。
亚裔慢乙肝患者中：有≥1个TDF危险因素人群亚组中，将TDF换成TAF治疗48周，可显著改善患者的骨骼和肾脏指标；在无TDF危险因素亚组中，换用TAF治疗同样显著改善骨骼指标，并且肾脏指标也有改善趋势；在所有患者中，换用TAF治疗维持高抗病毒疗效，与TDF治疗的患者相似。
南月敏教授解读：
这是首个在TDF治疗应答良好的乙肝患者中研究换药（换用TAF）效果及安全性的随机对照试验，为既往的研究的重要补充。APASL上报告的研究主要针对其中的亚裔、有肾损害高风险的患者。从研究结果中可以得到以下信息：
①使用TDF治疗已经取得病毒学抑制的慢乙肝患者换用TAF治疗，也可以取得同样的病毒学抑制，两种药物的抗病毒疗效是相似的。
②特别值得提出的是在安全性方面，TAF治疗组的肾功能指标，包括肾小球滤过率以及肾小管功能的一些指标都明显改善。而且TAF组的骨密度以及相关的骨磷代谢指标，包括骨形成、骨丢失这些骨周转标志物的水平也有明显改善，所以说TAF对骨骼的影响是一个良好的效果，也就是向好的方向转变。
③在此基础上，整体队列中TAF组的ALT复常率高于TDF组（按AASLD2018标准，P值为0.014；按中心实验室标准，差异无统计学意义）。同时两组的安全性和耐受性都很好，3级以上的不良事件发生率都很低。
各大学会慢乙肝管理指南[1,4,5]近年都更新了一线口服抗病毒药物的推荐，在原有的恩替卡韦和TDF基础上增加了TAF，国内外指南建议一致，希望大家在临床用药时充分考虑患者的状况，包括肝病本身和肝外重要脏器损害危险因素，特别是肾脏、骨骼危险因素的存在，来选择合适的药物。目前，亚洲慢乙肝患者人群中老龄化、存在危险因素的比例较高，在APASL2020上公布的这项研究中，400例亚裔患者中有一种以上TDF危险因素的比例达到了72%，其实在真实世界中这样的患者比例也比较高。TDF的“危险”，主要针对的是TDF对肾脏、骨骼代谢的影响。根据EASL2017慢乙肝指南[4]，肾损害高危因素包括：失代偿肝硬化，肌酐清除率<60 mL/min，控制不佳的高血压、蛋白尿、未控制的糖尿病，活动性肾小球肾炎，同时应用肾毒性药物，或实体器官移植等。
对有这些危险因素的患者，我们应该更加关注他们肾脏和骨骼代谢的安全性。这项研究提示我们，对于这些存在危险因素的患者，在选择口服抗病毒药物时，TAF可能是一个良好的选择。同时，如果是在原有TDF治疗并获得良好病毒学应答的基础上，我们可以考虑直接换用TAF，能获得骨代谢以及肾脏安全性的改善。因为TAF是一个强效的抗病毒药物，可以直接换用，对未来的病毒学应答没有影响。（EASL对肾损害/肾损害高危人群的管理流程总结如图2。）
图2. EASL对肾损害/肾损害高危人群的管理流程
（**：eGFR<50 mL/min时，需调整ETV剂量）
另外，对于肌酐清除率＜50 mL/min的患者，我国指南建议，如使用ETV和TDF，均需调整剂量，TAF在肌酐清除率<15 mL/min且未接受透析的患者中无推荐剂量，其余情况无需调整剂量。
南月敏教授最后表示：虽然TAF在我国上市应用的时间较短，但根据它和TDF相比的相似性和结构上的优势（使得TAF相对于TDF血浆半衰期长、稳定性高，靶向递送至肝细胞，全身暴露减少90%以上[6-9]，图3），可能未来是一个比较受欢迎、能获得比较满意的病毒学应答又有较好安全性的药物。但我国肝病医生仍然需要加强临床观察，研究TAF在我国患者中的病毒学应答、生化学应答、治疗后肝病的长期预后和转归以及肝外的长期安全性，总结出我们的结果，来指导我国慢乙肝抗病毒治疗难治人群的用药选择。
图3. TAF和TDF的药代动力学特点
（来源：《国际肝病》编辑部）
